在脊椎動(dòng)物的視網(wǎng)膜中，負(fù)責(zé)色彩視覺的特殊光感受器（錐體細(xì)胞）以“錐體馬賽克”模式排列。OIST的研究人員發(fā)現(xiàn)，一種名為 Dscamb 的蛋白質(zhì)在斑馬魚的視網(wǎng)膜中色彩檢測(cè)細(xì)胞中充當(dāng)“自我回避執(zhí)行者”，確保它們之間保持適當(dāng)間距，從而實(shí)現(xiàn)最佳視覺效果。這一發(fā)現(xiàn)已發(fā)表在《Nature Communications》上。
視覺科學(xué)中的謎題
脊椎動(dòng)物的視網(wǎng)膜包含光感受器細(xì)胞，這些細(xì)胞將光轉(zhuǎn)化為神經(jīng)信號(hào)。這些光感受器主要分為兩種類型：在微弱光線下起作用的桿狀細(xì)胞以及在明亮光線下提供色彩視覺的錐狀細(xì)胞。錐體細(xì)胞又根據(jù)探測(cè)的特定光波長(zhǎng)進(jìn)一步細(xì)分。在斑馬魚中，有四種錐體細(xì)胞類型：紅、綠、藍(lán)和紫外線。
錐體馬賽克指的是這些不同類型的錐體細(xì)胞在視網(wǎng)膜表面高度有序的空間排列。錐體細(xì)胞并不是隨機(jī)分布的，而是保持特定的距離，形成可辨識(shí)的圖案。當(dāng)從表面觀察視網(wǎng)膜時(shí)，呈現(xiàn)出馬賽克般的外觀。
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圖片信息：（左側(cè)面板）成年斑馬魚的圓錐馬賽克圖案顯示四種圓錐細(xì)胞類型的格子狀規(guī)則排列。（右側(cè)面板）在同源染色體的任一或兩個(gè)上缺乏 Dscamb 基因的魚的圓錐鑲嵌模式。Dscamb 已被確定為調(diào)節(jié)紅錐細(xì)胞排列的分子。Dscamb 的缺失會(huì)導(dǎo)致紅色圓錐體聚集，從而導(dǎo)致規(guī)則的圓錐體馬賽克圖案中斷。
在斑馬魚中，這四種錐體細(xì)胞的排列形成了一個(gè)類似格子狀的規(guī)則錐體馬賽克模式。這種復(fù)雜的錐體馬賽克模式在魚類中于19世紀(jì)后期首次被描述。然而，直接調(diào)控錐體馬賽克模式形成的分子在脊椎動(dòng)物中尚未得到明確識(shí)別。
創(chuàng)建斑馬魚錐體馬賽克缺陷突變體
DSCAM（唐氏綜合征細(xì)胞粘附分子）是一種在發(fā)育過程中幫助神經(jīng)細(xì)胞正確連接的蛋白質(zhì)。它最早在人類中發(fā)現(xiàn)于21號(hào)染色體，與唐氏綜合征相關(guān)。DSCAM蛋白在許多動(dòng)物中存在，幫助神經(jīng)細(xì)胞形成神經(jīng)回路而不發(fā)生糾纏。斑馬魚有三個(gè)版本的該蛋白質(zhì)：Dscama、Dscamb 和 DscamL1。只有 Dscamb 存在于發(fā)育中的斑馬魚眼睛的光感受器細(xì)胞中。
圖片信息：紅色視錐細(xì)胞排列：（左）在野生型視網(wǎng)膜中，紅色視錐細(xì)胞向鄰近細(xì)胞延伸多個(gè)絲狀足，但這些絲狀足在遇到其他紅色視錐細(xì)胞時(shí)停止生長(zhǎng)（白色箭頭）。（中）在Dscamb突變體中，即使與相鄰的紅色球果（白色箭頭）接觸后，紅色球果絲狀偽足仍在繼續(xù)生長(zhǎng)。（右）野生型和Dscamb突變體紅球果的絲狀線伸展/收縮的時(shí)間序列動(dòng)態(tài)，左圖和中圖用黃色矩形表示。
“由于 DSCAM 在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育中調(diào)節(jié)自我回避機(jī)制，我們對(duì)斑馬魚進(jìn)行了遺傳修飾，使其缺乏功能性 Dscamb 蛋白，以測(cè)試該蛋白質(zhì)是否參與錐體馬賽克的形成，”OIST發(fā)育神經(jīng)生物學(xué)部博士、該研究第一作者博士Dongpeng Hu如是說。“我們發(fā)現(xiàn)，尤其是紅錐體的排列在 Dscamb 突變體中受到影響，錐體馬賽克模式被破壞。”
同細(xì)胞識(shí)別塑造視覺
在斑馬魚的光感受器分化早期，錐體光感受器通過其頂端延伸出細(xì)長(zhǎng)的突起，稱為偽足，但這些偽足在光感受器分化中的生理作用尚不清楚。為了澄清 Dscamb 在錐體馬賽克形成中的作用，研究人員采用熒光標(biāo)記技術(shù)對(duì) Dscamb 蛋白在細(xì)胞內(nèi)的位置進(jìn)行了可視化。令人驚訝的是，Dscamb 蛋白集中分布在錐體光感受器的頂端區(qū)域，包括偽足狀突起的尖端部分。
研究人員觀察了紅錐體偽足的行為。通過動(dòng)態(tài)成像，他們發(fā)現(xiàn)紅錐體向鄰近的紅錐體伸展偽足，短暫接觸后再收回，而這種行為在野生斑馬魚中是顯而易見的。相反，在鄰近的非紅錐體中，并未觀察到這種依賴接觸的偽足收回現(xiàn)象。這一動(dòng)態(tài)過程逐漸建立了同類型紅錐體之間的適當(dāng)間距。然而，在 Dscamb 突變體中，紅錐體偽足在接觸同類紅錐體后未能正常收回，反而保持附著，甚至侵入臨近紅錐體的頂端表面。這導(dǎo)致紅錐體異常聚集，馬賽克模式受到破壞。
因此，錐體的頂端偽足充當(dāng)探測(cè)器，探查環(huán)境并感知鄰近錐體是否為同一類型。當(dāng)一個(gè)紅錐體的偽足與另一個(gè)紅錐體接觸時(shí)，Dscamb 蛋白相互作用，觸發(fā)排斥反應(yīng)，使偽足收回。這一自我回避機(jī)制確保紅錐體之間保持適當(dāng)間距。
此外，這一自我回避機(jī)制特定于同類型錐體之間的相互作用：紅錐體能夠識(shí)別并對(duì)其他紅錐體作出反應(yīng)，藍(lán)錐體同樣對(duì)其他藍(lán)錐體做出反應(yīng)。有趣的是，科學(xué)家發(fā)現(xiàn) Dscamb 具體調(diào)節(jié)紅錐體的間距，而藍(lán)錐體之間的相似間距機(jī)制則似乎與 Dscamb 無關(guān)。因此，Dscamb 在斑馬魚錐體馬賽克形成過程中起著識(shí)別同一紅錐體的作用。
對(duì)視覺研究的影響
“我們的計(jì)算機(jī)分析和建模證明，這種同類型細(xì)胞之間的識(shí)別與排斥機(jī)制可以解釋觀察到的錐體馬賽克模式。這標(biāo)志著我們首次識(shí)別出直接調(diào)節(jié)錐體馬賽克形成的分子機(jī)制，為揭示其他脊椎動(dòng)物中類似的過程提供了潛在的研究路徑，”OIST發(fā)育神經(jīng)生物學(xué)部負(fù)責(zé)人Ichiro Masai教授強(qiáng)調(diào)。
Dscamb 在斑馬魚錐體馬賽克形成中的角色發(fā)現(xiàn)對(duì)視覺研究具有重要意義。這揭示了為實(shí)現(xiàn)最佳視覺效果而必須具備的光感受器間距的分子基礎(chǔ)，同時(shí)為研究相關(guān)機(jī)制提供了機(jī)會(huì)。這些知識(shí)可能為相關(guān)領(lǐng)域的研究和應(yīng)用開辟新方向。
雜志：Nature Communications
DOI：10.1038/s41467-025-57506-1
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